CAR-T细胞疗法是一种利用基因工程技术改造人体T细胞，使其能够特异性识别和杀灭肿瘤细胞的免疫治疗方法。它是近年来受到广泛关注的一种肿瘤免疫治疗方法，尤其在血液肿瘤方面表现出了良好的效果。现在上市的9款CAR-T产品主要用于治疗B细胞白血病、B细胞淋巴瘤以及多发性骨髓瘤。针对急性髓细胞性白血病（AML）的CAR-T产品还亟待研发。

AML是成人最常见的急性白血病类型，也是每年死于白血病人数最多的疾病。尽管顺利获得强化巩固化疗方案或干细胞移植可以实现完全缓解，但绝大多数患者仍会复发。复发可以归因于一种相对罕见的、耐化疗的细胞亚群，称为白血病干细胞(LSCs)，它可以自我更新、增殖和分化为白血病母细胞。研究表明，具有较高比例表型定义的LSC(CD34+CD38-)患者无复发生存率显著低于低比例LSC患者。虽然许多化疗药物可以杀死白血病母细胞，但在AML治疗中，没有常规使用的化疗药物可以消除LSCs。综上所述，LSCs在疾病复发中发挥关键作用，不能被现有的治疗方法消融，是AML高度相关的治疗靶点。

在一项新的临床前研究中，威尔·康奈尔医学院的研究人员发现，他们研发的UCART123能够成功地靶向可能导致AML复发的特定癌细胞，即白血病干细胞，并证实了该方法在急性髓系白血病动物模型中的有效性。这种新的细胞疗法现在正在进行一期临床试验，可能帮助 AML 患者保持在无癌状态。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志上，论文标题为“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

在这项研究中，作者使用来自第三方健康捐赠者的T细胞来产生同种异体嵌合抗原受体T细胞，以产生针对CD123的通用CAR T细胞(UCART123)。UCART123不表达TcRαβ，预先进行了TcRα恒定基因(Trac)的敲除和剩余的TcRαβ阳性细胞的消除，从而将移植物抗宿主病（GvHD）的可能性降至最低。此外，CAR的构造与RQR8作为一种安全开关共同表达，以允许在利妥昔单抗（Rituximab）存在的情况下实现CAR-T细胞的消除。

作者顺利获得体外细胞毒试验和集落形成实验证实了UCART123对CD123+原代AML样本的特异性抗肿瘤活性。UCART123对所有检测的AML样本均可诱导特异性裂解。此外，我们还发现，当UCART123与所有的急性髓细胞白血病样本一起培养时，会产生的几种细胞因子，如IFN-γ、IL-2、IL-13、TNF-α和IL-5。重要的是，原发白血病样本在UCART123治疗后无法形成集落单位，表明它们有能力消除白血病祖细胞。

作者对于UCART123的选择性杀伤活性也在体内进行了评估，在PDX-AML小鼠，运用脐血或去淋巴细胞骨髓人CD34+细胞进行检测，发现用UCART123治疗的携带人AML(PDX-AML)的小鼠总体存活率显著提高。为了监测残留疾病和UCART细胞的持久性，作者又开发了一种ddPCR方法来同时评估这两个细胞群体，使用NPM1突变的AML作为模型验证上述结论。检测证明持续检测到UCART123能够维持小鼠的健康，即使当AML细胞再次攻击时也是如此。

最后，作者建立了一个竞争性NBM/AML模型，在这个模型中，白血病细胞可以与正常的造血细胞竞争，以模拟白血病患者体内发生的情况。发现，在竞争性NBM/AML模型中，UCART123优先靶向AML细胞，并在治疗后第16天明显消除AML细胞。

综上，作者使用原代AML样本、正常骨髓(BM)和脐血(CB)细胞、患者来源的异种移植(PDX)、正常骨髓(NBM)人源化异种移植(HU-X)模型和竞争性NBM/AML异种移植模型，在体外和体内检测UCART123的活性。数据表明，UCART123能够消除LSCs，并在体外和体内优先消除AML细胞，而对正常细胞没有重大影响，有望阻止AML白血病复发。